Il debutto nel mondo dello spettacolo, dopo una gavetta fatta di esperienza all'estero, avviene nel 1990, durante la trasmissione Piacere Raiuno, dove interpreta due canzoni portate al successo da Claudio Villa, Granada ed Un amore così grande (rivisitazione di una canzone incisa dal tenore Mario Del Monaco). Nei mesi successivi viene ospitata da molti programmi come Domenica in e Occhio al biglietto. Nel 1993 è al Salone Margherita con Oreste Lionello e Pippo Franco, e in Saluti e baci, con lo stesso cast; l'anno successivo pubblica il suo secondo album, intitolato Un concerto italiano, con rivisitazioni di celebri canzoni italiane.

Nel 1994 partecipa al Festival di Sanremo con il gruppo Squadra Italia, presentando il brano Una vecchia canzone italiana; subito dopo la manifestazione i cantanti pubblicano un album e Manuela parte per un lungo tour mondiale, che tocca tra i tanti paesi anche l'Australia e il Canada. Nel 1995 doppia le parti canore del personaggio diPocahontas nell'omonimo film della Disney, interpretando I colori del vento; nel 1999 verrà richiamata per il seguito di questo cartone animato.

L'anno successivo canta in Mondovisione da Piazza San Pietro The Tree of Faith and Peace, di cui è autrice del testo insieme a Guido Maria Ferilli, in occasione del cinquantesimo anno di sacerdozio di Papa Giovanni Paolo II. Qualche mese dopo partecipa alla trasmissione di Rete 4 Viva Napoli: vincendo grazie al voto popolare per ben altre due edizioni, nel 2001 e nel 2002. Il 1997 è l'anno in cui realizza due speciali insieme a Paolo Limiti dedicati a Claudio Villa, in cui grazie alla tecnologia ha la possibilità di duettare insieme al padre; a quest'ultimo è dedicato il suo terzo album, Manuela Villa, pubblicato nel 1999, in cui reinterpreta alcuni successi del reuccio e propri inediti come Questo amore vola e Quanto tempo, scritti insieme a suo fratello Claudio.

È ospite in molte puntate di Alle due su Rai Uno, sempre condotta da Limiti, e nel 2000 partecipa a un concerto alla Sala Nervi con la canzone Getsemani. A ottobre del 2002 entra nel cast di Casa Rai Uno, programma TV presentato daMassimo Giletti. Il 2003 vede la partecipazione con Torna a Surriento alla trasmissione Napoli prima e dopo, presentata daLuisa Corna, e la pubblicazione di un cd singolo, Chiamo amore, con la melodia composta da Massimo Varini e del cui testo è autrice insieme a Walter Sacripanti. Dopo un periodo di pausa, dovuto alla maternità, nel 2007 pubblica il libro L'obbligo del silenzio, pubblicato dalle edizioni Armando Curcio Editore, al quale è allegato un CD contenente Ascoltami, canzone nuova dedicata al padre in occasione della ricorrenza del ventennale della scomparsa. Nel 2007 partecipa, alla quinta edizione de L'isola dei famosi. Viene eliminata dal televoto nel corso della puntata del 17 ottobre 2007, salpa su "l'ultima spiaggia" e resta lì in assoluta

solitudine per più di un mese. Si guadagna l'affetto e il sostegno del pubblico e viene così decretata con un vero e proprio plebiscito vincitrice della quinta edizione del programma nella puntata del 28 novembre, battendo al televoto l'altra finalista, Debora Caprioglio con ben il 75% dei voti. Il 21 gennaio 2008 esce la sua prima raccolta in tutte le edicole in allegato al settimanale Sorrisi e Canzoni dal titolo Raccogliendo emozioni. Nel novembre 2008 debutta a Palermo come attrice di teatro, nella commedia di Sandro Mayer Un amore grande grande[1]. Scrive un altro libro, il romanzo La sposa e il diavolo. Nell'aprile 2010 è in scena al Teatro della Nemone di Bagheria con Via Crucis - Opera Musical, nel quale dà vita a Maria. La regia è di Claudio Insegno. Il musical sulla passione di Cristo è ideato, musicato, arrangiato e diretto dal maestro Martino Brancatello, messo in scena dalla "Compagnia della Nemone" di Palermo. Nel maggio 2011 torna a calcare la scena teatrale con lo spettacolo Taormina 5 stelle vista mare con Enrico Guarnieri e con la regia di Guglielmo Ferro. Il 25 febbraio 2012 esce il suo nuovo singolo di sua produzione Io sto qui scritto da Emanuele Castrucci e arrangiato da Francesco Carlesi. Viene presentato per l'occasione in diretta su Rai Uno lo stesso giorno. Nell'aprile del 2012 debutta nella nuova commedia teatrale Il Gallo con Enrico Guarneri, regia di Guglielmo Ferro. Nel marzo del 2013 al teatro Sistina di Roma festeggia con un concerto dal titolo "Ascoltami Tour" i suoi primi 25 anni di musica.

Nell'estate del 2014 parte per il tour "Semplicemente io";

Il concerto sara’ aperto da due giovanissimi e bravi cantanti mesagnesi Chiara Flumian e Fabio Caponegro. Poi la poesia dedica a Manuela Villa di Mario Carparelli.